聚焦健康中国 临床研究 （第一健康报道北京 品宣）
近日，中国原创的外周血类TIL细胞——ScTIL技术治疗晚期胆道肿瘤的临床研究登上《CELL》子刊《Cell Reports Medicine》。尽管这只是一个概念验证的临床研究，但在实体瘤免疫治疗领域，却是概念上的重大突破——人类首次在外周血中分离类TIL细胞并给与基因修饰，而且在恶性程度最高的癌种——胆道肿瘤上验证其临床疗效。研究数据显示，与对照组相比，ScTIL将经治无效的晚期胆道肿瘤患者的总生存期（OS）延长5倍，其OS甚至显著优于一线标准治疗。本研究的PI是北京协和医院肝胆外科的赵海涛教授，ScTIL细胞制备和技术支持由北京卡替（CHINEO）医疗技术有限公司提供。
近年来，PD1单抗已成为主流抗癌药物，细胞治疗技术如CAR-T和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）已陆续有新药获批上市。然而，攻克癌症（尤其是实体瘤）仍任重道远，文章指出这需要攻克以下“三大难题”才能实现：
1) 异质性，即如何能让T细胞识别所有千百种带着不同抗原的癌细胞。CAR-T及其他靶向疗法只能识别某一两种，而漏掉其他，是这类技术疗效受限的重要原因。
2) 微环境，即如何能让T细胞与癌细胞短兵相接时能取胜。癌细胞会抑制T细胞，令其丧失战斗力。
3) T细胞扩增，即如何能“多快好省”的扩大T细胞“总兵力”。
PD1单抗仅能对抗微环境，而未考虑其他两个难题。TIL疗法旨在攻克异质性，但依赖于手术取材、化疗清淋预处理、大剂量IL2和体外巨量扩增，故存在应用场景受限、制备失败率高、毒副作用严重，和成本高昂、制备周期漫长等诸多局限和弊端。
ScTIL旨在通过融合以下三个创新点，同步攻克三大难题：
第一，绕过手术取材，只需外周血单采，分选类TIL（cTILs）细胞——在特异识别异质性肿瘤方面与TIL类似的天然T细胞，以克服异质性；
第二，用一种“增强受体”的基因修饰，将癌细胞作用于T细胞的抑制信号逆转为激活信号（刹车变油门）,以克服微环境难题；
第三，用靶向CD19的CAR的基因修饰，利用患者体内B细胞的刺激，实现ScTIL在体内扩增，而无需在体外过度扩增。
融合这三个创新点，还能让患者免于化疗清淋和IL2，并简化细胞生产流程——缩短周期，降低成本。
这种“三合一”策略，在技术路线上完全甩开了CAR-T和TIL的羁绊，是在技术底层掀桌子。
这并非“三合一”策略的首次临床研究。ScTIL治疗泛癌种实体瘤的首个临床研究在2024年见刊于《cancer immunology research》，文中报道了完全缓解（CR）病例和较高的疾病控制率和良好的安全性。
北京卡替公司的更早一代的“三合一”策略——增强受体、CD19-CAR修饰的TIL细胞（STIL，或称“超级TIL”）治疗实体瘤的临床研究略早发表于《Biomedicine & Pharmacotherapy》，报道了部分缓解（PR）病例和较高的疾病控制率和良好的安全性。
本次ScTIL研究共治疗了10位晚期经治无效、或术后复发的胆道肿瘤患者。
制备周期显著缩短：
从外周血采集到细胞输注（静脉到静脉）的中位时间为 18 天——包含了7天质检周期和当时疫情背景下患者无法及时回输的因素，显著短于TIL疗法。（据报道，北京卡替公司最新一代ScTIL技术已将“静脉到静脉”周期缩短至2天）
安全性：超出预期。
所有受试者均未观察到细胞因子释放综合征（CRS）及自身免疫性毒性。加分项在于，ScTIL无需化疗清淋和IL2，极大提升了安全性和患者生活质量。
疗效：OS提升显著
鉴于从设计机制上，ScTIL凭其CD19-CAR利用B细胞刺激而扩增，故而事后分析增加了以基线B细胞水平为标准的分组。基线B细胞水平远低于正常的患者，机制上难以产生疗效，可视为对照组，反之为治疗组。
数据显示，治疗组和对照组相比，疾病控制率（DCR）分别为100%和0%，可谓天差地别；中位总生存期（mOS）分别为18.3个月和3.2个月，相差5倍之多。而OS是肿瘤疗效评价的最终指标（近期FDA特别强调了这一指标）。
对比标准治疗更能彰显ScTIL的潜力。胆道肿瘤一线标准治疗的GC（吉西他滨+顺铂）方案的mOS是11.7个月，“GC+K药”三药联合方案是12.7个月。K药（一种PD1单抗，是霸榜全球销售额多年的“药王”）仅能在化疗基础上，让一线患者OS延长1个月；而ScTIL单药可让后线患者mOS达18.3个月，不仅呈现碾压K药的态势，甚至比一线三药联合方案还延长50%。
作为一种细胞疗法，与传统TIL和实体瘤CAR-T相比，ScTIL带来了范式革命：首先ScTIL仅需单采无需手术,不仅显著拓展应用场景，且极大提升制备成功率；第二安全性更好，ScTIL不仅免化疗清淋和IL2，且没有严重的CRS和肿瘤外（On-Target-Off-Tumor）毒性；第三ScTIL无需体外过度扩增，可显著缩减制备周期和成本；第四ScTIL基本可以门诊回输，显著降低对医疗资源（床位、医护人员）的占用。
本研究印证了ScTIL技术路线的科学性和可行性。尽管还有待更大样本量的确证性研究，但不得不说，作为中国原创的底层平台创新技术，ScTIL带来了实体瘤细胞治疗范式的突破，并展现出未来临床应用的巨大潜力。
（责编 时讯）
